Niezwykła rzadka ścieżka Avery'ego: podróż diagnostyczna jedna na milion

Caitlin Eppes dzieli się inspirującą historią The Avery Project, inicjatywy nazwanej na cześć jej córki i poświęconej badaniom nad jej rzadkim wariantem genetycznym.

W sierpniu 2017 r. Caitlin Eppes i jej mąż Trey powitali na świecie swoje drugie dziecko, Avery. Wkrótce potem to, co początkowo wydawało się nieszkodliwymi znamionami na skórze Avery, stało się pierwszymi wskaźnikami złożonej podróży medycznej. Po wstępnej diagnozie plamy wina porto, objawy Avery skłoniły do przeprowadzenia testów genetycznych. To, co ostatecznie ujawniono, było niezwykle rzadkim wariantem, który pozostawił jej rodzinę w sferze niepewności, dopóki przypadkowe spotkanie z neurologiem nie zmieniło biegu ich przyszłości. To, czego rodzina Eppes nigdy się nie spodziewała, to przełom jeden na milion: znalezienie innego dziecka z tym samym niezwykle rzadkim wariantem - również, co niewiarygodne, o imieniu Avery. Ich droga, określona przez wytrwałość, odporność i mały, ale niezwykle cenny zespół specjalistów i innych ultra-rzadkich pacjentów, dała początek Projekt Avery-symbol nadziei i katalizator pionierskich badań nad rzadkimi chorobami. Matka Avery, Caitlin Eppes, rozmawiała z Know Rare o niezwykłych zwrotach akcji i historii diagnostycznej Avery, a także o niesamowitych przeciwnościach losu, którym udało im się przeciwstawić, aby doprowadzić do przełomu w jej przypadku.

Know Rare: Jak rozpoczęła się podróż diagnostyczna Avery'ego?

Caitlin: Avery urodziła się 18 sierpnia 2017 roku. Jest moim drugim dzieckiem - jej brat Charlie ma osiem i pół roku. Moja ciąża z Avery była dość spokojna, ale po jej urodzeniu miała coś, co uważałam za ukąszenia bociana: z przodu czoła, na lewym oku, z tyłu głowy i na karku. W tamtym czasie nic o tym nie myślałam - Charlie też miał kilka z nich, kiedy się urodził. Ale podczas naszej dwutygodniowej wizyty kontrolnej pediatra powiedziała: "Myślę, że te plamy ciemnieją - chcę, żebyś poszła do dermatologa". Znała mnie dobrze i powiedziała: "Nie będę jeszcze wyjaśniać dlaczego. Chcę zobaczyć, co o tym sądzą, nie denerwując się zbytnio".

Dermatolog zdiagnozował u niej plamę po winie porto. U niektórych pacjentów pojawiają się one na jednej połowie twarzy, ale u Avery była to tak zwana anomalia naczyniowa linii środkowej. Po około miesiącu podążania tą ścieżką diagnostyczną pomyślałem: "Co się dzieje? Dlaczego chodzimy do tylu specjalistów?". Ostatecznie udaliśmy się do neurologa w Bostońskim Szpitalu Dziecięcym, który specjalizuje się w chorobach związanych z plamami po winie porto. Neurolog ten uważał, że Avery mogła cierpieć na chorobę zwaną makrocefalią, ale powiedział: "Jej objawy nie pasują do kryteriów, których szukamy". Z biegiem czasu Avery była bardzo wiotka, bardzo sztywna i zdaliśmy sobie sprawę, że jest opóźniona. Nigdy nie raczkowała, nigdy nie chodziła. Była w stanie usiąść w wieku około 12 miesięcy, ale w wieku 15 miesięcy straciła tę umiejętność - odskakiwała do tyłu, płacząc, prawie jakby odczuwała ból.

W tym momencie wszyscy zaczęli zwracać na nas uwagę. Zostaliśmy wysłani do genetyków, którzy zalecili badanie całego egzomu. Wyniki wykazały jeden wariant genu o nazwie SPTSSA. Powiedzieli nam, że jest to "wariant o niepewnym znaczeniu". Nie był on wcześniej zgłaszany - nie mieli żadnych innych osób, które by go posiadały. Nie było żadnych badań nad tym wariantem, a badania nad samym genem były minimalne. Genetyk powiedział nam: "Poczekajmy pięć lat - zobaczymy, czy pojawią się jakieś nowe informacje i sprawdzimy to ponownie".

KR: Jak się wtedy czułeś, w obliczu tak dużej niepewności?

Caitlin: To było bardzo przerażające i samotne. Czekaliśmy tak długo. Zdałam sobie sprawę, że wiele innych rodzin nie ma tyle szczęścia, co my, by otrzymać odpowiedź tak szybko, ale dla nas to wciąż był naprawdę długi czas. A usłyszeć, że była jedyna, było po prostu przerażające. Zrobiłam wystarczająco dużo badań, by zacząć rozumieć świat rzadkich chorób. Zdałam sobie sprawę, że dzieci nie zawsze mają wystarczająco dużo szczęścia, by czekać pięć lat. To również mnie przeraziło - myśląc, co jeśli niczego się nie dowiemy, zanim coś jej się stanie? Zaczęłam przeszukiwać Google Scholar - wstawałam o północy z otwartymi wszystkimi kartami, badając pokrewne choroby, aby spróbować zrozumieć i dowiedzieć się jak najwięcej.

Kontaktowałem się z ludźmi za pośrednictwem grup wsparcia, podcastów - wszystkiego, co przyszło mi do głowy - o tym, jak rozpoczęli badania nad genami. Ale wydawało się, że wszyscy mieli już społeczności zajmujące się ich konkretnymi chorobami, a my nawet nie wiedzieliśmy, czy jej wariant był przyczyną jej choroby. Czułem więc, że zaczynamy naprawdę daleko w tyle za wszystkimi, z którymi rozmawiałem. 

KR: Jaki był pierwszy przełom w dowiedzeniu się więcej o stanie Avery'ego?

Caitlin: Byliśmy na wizycie u fizjoterapeuty, by porozmawiać o sztywności jej nóg. Wizyta odbywała się u nowego fizjoterapeuty w Massachusetts General Hospital, który powiedział: "Sprawdziłem wcześniej jej wyniki genetyczne. W MGH jest neurolog, który badał ten szlak metaboliczny przez bardzo długi czas. Myślę, że powinnaś się z nim spotkać".

Przedstawił go neurologowi, który nazywał się Dr Florian Eichler. Zanim wszedłem do jego biura, jego genetycy molekularni modelowali wariant w drożdżach, co wykazało, że wariant powodował nadprodukcję sfingolipidów u Avery'ego. To był pierwszy raz, kiedy ktoś był w stanie mi to powiedzieć. Rozmawialiśmy o tym, jak uzyskać dotacje federalne, a on wyjaśnił, że musimy najpierw wygenerować spostrzeżenia i nieco zmniejszyć ryzyko. Było więc jasne, że badania muszą być finansowane prywatnie, aby uzyskać wystarczającą wiedzę, aby NIH mógł przyznać grant federalny, zwłaszcza że było tylko jedno dziecko z tym wariantem. Powiedział mi, że potrzebujemy modeli mysich i że będziemy potrzebować czasu badacza. Ustaliliśmy plan, który obejmował opłacenie genetycznie zmodyfikowanych myszy i jednej trzeciej czasu habilitanta, w celu uzyskania wstępnego wglądu w genetykę i skalowania od tego momentu.

Jedną z rzeczy, o których zdecydowaliśmy, było to, że nie czekajmy na udowodnienie, że wariant jest przyczyną problemu, zanim zaczniemy próbować opracować leczenie. Spróbujmy zrobić obie te rzeczy w tym samym czasie. Naszymi celami od samego początku były: udowodnienie, że wariant jest przyczyną jej problemów, opracowanie alternatywnych metod leczenia (rozważaliśmy terapię genową i edycję genetyczną), zrobienie ich w tym samym czasie i po prostu próba posuwania się naprzód tak szybko, jak to możliwe. To był początek Projektu Avery.

KR: Jak to było nagle znaleźć się w sytuacji, w której musiałeś zrozumieć wszystkie te zaawansowane informacje naukowe?

Caitlin: Szczerze mówiąc, wciąż się z tym zmagam. W pracy zajmowałam się zarządzaniem projektami, więc musiałam rozmawiać z zespołami i zbierać wymagania dla różnych projektów. Uczyłam się wystarczająco dużo, by móc zadawać właściwe pytania i rozumieć, co pewne słowa oznaczają dla każdego z tych zespołów. Pomogło to również w kontekście naukowym. Poza tym, lepiej jest uczyć się wszystkiego, co jest związane z twoimi zainteresowaniami. Ponieważ było to związane z Averym, po prostu łatwiej było to zrozumieć. Niedawno wzięłam udział w zajęciach z genetyki w ramach programu rozszerzonego Harvard Medical School, co było bardzo pomocne. Teraz czytanie badań ma o wiele więcej sensu - rozumiem więcej elementów. Planuję wziąć udział w zajęciach z terapii genowej, aby po pomyślnym opracowaniu terapii genowej móc naprawdę zrozumieć jej działanie i związane z nią ryzyko. Nadal nie potrafię zajmować się nauką, ale teraz mogę jej słuchać i lepiej ją rozumieć.

Opowiedzswoją historię - powtarzaj ją i nie bój się zadawać tego samego pytania w kółko.

KR: Jak dowiedziałeś się o drugim Avery?

Caitlin: Umieściliśmy wariant Avery'ego w globalnej bazie danych o nazwie Gene Matcher. Jest ona używana przez lekarzy do znajdowania innych lekarzy, którzy są zainteresowani tym samym genem lub wariantem, i do łączenia ich badań. Powiedzieliśmy, że chcemy być dopasowani do każdego, kto ma wariant w genie - nie musiał to być ten sam wariant.

W czerwcu 2020 roku byłem na małym spotkaniu na świeżym powietrzu z przyjaciółmi. Zaczęła się burza, więc schowaliśmy się do środka - kiedy wróciliśmy, była podwójna tęcza. Było absolutnie cudownie. Kiedy wyszedłem, spojrzałem na telefon i miałem telefon od dr Eichlera, telefon od jednego z lekarzy z Boston Children's i telefon od genetyka Avery'ego. To był jeden z tych momentów, w których twoje serce po prostu się zatrzymuje, ponieważ myślisz, że to albo świetna wiadomość, albo straszna wiadomość - i każda z nich jest denerwująca. Zadzwoniłem następnego ranka, a dr Eichler powiedział: "Znaleźliśmy kolejną osobę z tym samym wariantem. Ze względu na HIPAA nie możemy podać ci ich danych. Mają twoje dane i mamy nadzieję, że do ciebie zadzwonią". Musieliśmy więc po prostu czekać, aż się odezwą. Pamiętam, jak powiedział: "Natura do nas szepcze".

Kilka tygodni później kładłem dzieci spać i dostałem wiadomość głosową z nieznanego mi numeru. Kiedy odsłuchałem wiadomość, kobieta powiedziała: "Cześć, tu Corey. Dowiedziałam się od Undiagnosed Disease Network, że nasza córka Avery ma ten sam wariant, co twoje dziecko".

Byłem oszołomiony. Wiedziałam, że Corey niewiele o nas wie, tak jak ja niewiele wiedziałam o niej. Gorączkowo oddzwoniłem do niej i powiedziałem: "Nie mogę w to uwierzyć, ale nasza córka też ma na imię Avery". W tym czasie druga Avery miała dziewięć lat. Mieli za sobą dziewięcioletnią podróż z diagnozą i czterokrotnie wykonywali testy całego egzomu, dlatego też uważam to za cud - myślę, że większość rodzin robi to tylko raz. [Podczas ich diagnozy UDN powiedział: "To jest wariant o niepewnym znaczeniu. Zwykle byśmy to zignorowali, ale jest inne dziecko z tym samym wariantem i podobnymi objawami".

W końcu mieliśmy malutką społeczność. Rozpoczęliśmy już The Avery Project i tak się złożyło, że drugie dziecko również miało na imię Avery, co sprawiło, że było to o wiele bardziej potężne i niesamowite.

KR: Jakiego rodzaju badania udało się przeprowadzić w ramach projektu Avery? 

Caitlin: W ciągu ostatnich trzech lat, odkąd zaczęliśmy, zespół zyskał niesamowite zrozumienie wpływu wariantu na funkcję genu i implikacje objawowe. Kontynuowali edycję genów i byli w stanie zbudować wektory do terapii genowej, a także pracowali nad podawaniem wektorów do terapii genowej myszom. Zasadniczo - i tutaj przydadzą się moje zajęcia z terapii genowej - perspektywa polega na tym, że nadekspresja prawidłowo funkcjonujących wersji genu zastąpi źle funkcjonujący gen i przywróci normalny poziom sfingolipidów. 

W 2021 r. znaleźli również trzecią osobę, która miała inny wariant tego samego genu. Nasi lekarze współpracowali z nim, a w wyniku spostrzeżeń trzech pacjentów i całej ich pracy byli w stanie opublikować pierwszy artykuł na temat wariantów w czasopiśmie Brain - które jest jednym z czołowych czasopism neurologicznych - w styczniu. 

To naprawdę ekscytujące móc powiedzieć, że w ciągu czterech lat, które obejmowały globalną pandemię, byliśmy w stanie zdefiniować funkcjonalną zmianę w genie, związane z nią objawy, sklasyfikować objawy jako chorobę (złożoną dziedziczną paraplegię spastyczną) i opublikować pierwszy manuskrypt na temat wariantu genetycznego w renomowanym czasopiśmie medycznym - a nie tylko ogólny artykuł, ale taki, który faktycznie dotyczy naszego dziecka i tego, czego doświadcza.

Teraz możemy pracować nad zmianą oznaczenia wariantu z "wariantu o niepewnym znaczeniu" na "patogenny". Zespół pracuje nad przesłaniem niezbędnych danych, aby tak się stało. Jeśli oznaczenie zostanie zmienione, będzie to również szansa dla lekarzy z pacjentami, którzy mogą mieć ten wariant, na ponowny kontakt i poinformowanie ich, że ich pacjent ma zmienioną diagnozę.

Teraz, gdy ten artykuł jest już dostępny, zauważyłem, że jest on przywoływany w innych badaniach. Czuję, że jest to niesamowita odskocznia dla nauki związanej z tym wariantem, niezależnie od tego, czy pochodzi on wyłącznie z Avery Project. To sprawia, że widzisz, że jeśli przyłożysz się do tego, możesz to zrobić.

Moimcelem dla Avery jest po prostu to, by wiodła najszczęśliwsze, najbardziej niezależne życie, jakie może, w sposób, w jaki chce.

KR: Czy możesz nam opowiedzieć o Avery?

Caitlin: Avery ma teraz sześć lat. Ma długie rude włosy, które uwielbia. Używa ręcznego wózka inwalidzkiego i kręci się na nim, gdy chce śpiewać i tańczyć - zawsze robi wiry w naszej kuchni. Ma obsesję na punkcie swojego starszego brata. I uwielbia szkołę. Chodzi do przedszkola w szkole publicznej w naszym mieście, a jej rówieśnicy są dla niej niesamowici. Trzymają ją za rękę, gdy się turla, albo proszą, by ją popchnęła, przychodzą do naszego domu i robią sobie nawzajem makijaż. Ma przezabawne, ale czasem też bardzo mroczne poczucie humoru. Uwielbia wszystkich złoczyńców Disneya, a kiedy udaje, że jest księżniczką, kończy się to związaniem jej przez złych facetów - zawsze wybiera bardziej mroczną drogę! Jest niezła.

Pod wieloma względami jest bardzo typową sześciolatką. Myślę, że czasami, gdy mówię: "Mam niepełnosprawne dziecko", ludzie nie spodziewają się jej, gdy podjeżdża obok mnie. Ilekroć widzi innych ludzi na wózkach inwalidzkich, mówi: "Oni jeżdżą na wózku tak jak ja!". Podjeżdża do nich i mówi: "Podoba mi się twój wózek". Jest bardzo dumna z tego, kim jest. Moim celem jest, aby żyła najszczęśliwszym, najbardziej niezależnym życiem, jakie może, w sposób, w jaki chce.

KR: Brzmi jak niesamowite dziecko. Czy masz jakieś rady dla innych rodziców zmagających się z wczesnymi etapami diagnozy rzadkiej choroby?

Caitlin: Powiedziałabym trzy rzeczy: 1) poddać się testom genetycznym. 2) zadawać dużo pytań. I 3) pozostać zorganizowanym.

W związku z testami, jeśli wydaje się, że istnieje zamieszanie związane z diagnozą i nie wykonałeś testów genetycznych, wykonaj je tak szybko, jak to możliwe. Nawet jeśli wyniki nie wykażą żadnych wariantów - to też jest odpowiedź. Nauka zmienia się każdego dnia, więc możesz dowiedzieć się więcej i więcej.

Jeśli istnieje komponent genetyczny, zapytałbym, czy są jakieś rejestry, do których powinieneś dołączyć. Warto również zapytać, czy są jakieś badania związane z objawami, w które warto się zaangażować. Minął około rok, odkąd nasz pierwszy neurolog z Boston Children's wprowadził wariant genetyczny Avery'ego do GeneMatcher. GeneMatcher i kiedy jej genetyk omówił to z nami. Zadawaj więc te pytania wszystkim - nie tylko swojemu genetykowi. Istnieje wiele różnych inicjatyw i nigdy nie wiadomo, skąd przyjdzie świetne skierowanie. 

W obszarze chorób rzadkich dzieje się tak wiele w zakresie świadomości, gromadzenia danych i badań. Istnieje wiele sposobów na zdobycie wiedzy na temat objawów, chorób, metod leczenia i terapii, które umożliwiają zadawanie większej liczby pytań swoim lekarzom. Szczerze mówiąc, uważam, że Instagram jest niezwykle pomocny - można wyszukiwać hashtagi związane z objawami lub genami. Staram się oznaczać wiele naszych historii nazwą naszego genu i powiązanymi objawami. Jedną z rzeczy, które Massachusetts General Hospital powiedział mi, kiedy zaczęliśmy to robić, było to, że rodzice w naszej sytuacji najczęściej jako pierwsi kontaktują się z innymi rodzinami, a nie z lekarzami. Rodzice często przeprowadzają mnóstwo badań. To również dlatego Know Rare istnieje. 

Wreszcie, wiem, że to ostatnia rzecz, którą chcesz zrobić po emocjonalnie wyczerpujących spotkaniach, ale bądź zorganizowany. Rób notatki, zapisuj podsumowania spotkań i numery telefonów itp. Nie będziesz pamiętać wszystkiego. Kiedy byliśmy w trakcie naszej podróży diagnostycznej, miałem arkusz kalkulacyjny dla każdego spotkania z kluczowymi wnioskami. Miałem kolumnę, w której zapisywałem, czy to, co usłyszałem na tym spotkaniu, pasuje do komentarzy z innych spotkań. Pomogło mi to powiedzieć: "OK, to jest sprzeczne z tym" lub "to jest zgodne z tym" - i łatwiej było podkreślić obszary niejasności lub konsensusu. Niezwykle pomocne było również przyniesienie wydrukowanego arkusza kalkulacyjnego na wizytę u lekarza i powiedzenie: "Oto, co powiedział każdy inny lekarz, czego prawdopodobnie nie znajdziesz w jej ogromnej karcie. To są moje kluczowe wnioski oparte na rozmowach, które odbyłem i tym, co wiem". 

To o wiele więcej organizacji i rzecznictwa, niż zdawałem sobie sprawę, i musiałem nadrobić zaległości w tym zakresie. Na początku otrzymywaliśmy wiele spostrzeżeń, których nie śledziłem we właściwy sposób. Excel to moja strefa komfortu, więc odkryłem, że śledzenie w ten sposób sprawiało, że czułem się komfortowo i zorganizowany, a to znacznie ułatwiło proces. Niedawno jednak tata cierpiący na rzadką chorobę uruchomił niesamowitą stronę internetową, z której korzystam dla Avery'ego i mojego syna Charliego o nazwie Mejo. Teraz korzystam z niej zamiast z Excela.

Organizacja informacji ułatwia rzecznictwo i jak jestem pewien, każdy czytelnik wie z wielu doświadczeń, czasami chodzi tylko o wytrwałość. Naprawdę trudno jest, nawet w tak niesamowitej instytucji, polegać na lekarzach, którzy wiedzą wszystko, nad czym pracują inni lekarze i instytucje. Krótko mówiąc, chciałbym po prostu opowiedzieć swoją historię - powtarzaj ją i nie bój się zadawać tych samych pytań w kółko i w kółko.

---

Aby dowiedzieć się więcej o The Avery Project i jak go wesprzeć, odwiedź stronę TheAveryProject.com.

Aby dowiedzieć się więcej o testach genetycznych, odwiedź Blog Know Rare.